Dược lý học Morphin: tác dụng, chỉ định, cách dùng liều lượng, chống chỉ định

2011-07-04 10:49 PM

Morphin có tính năng tinh lọc với tế bào thần kinh TW, đặc biệt quan trọng là vỏ não, 1 số ít TT bị ức chế, kích thích gây co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim .Trong lâm sàng dùng muối morphin clohydrat dễ tan trong nước, chứa 75 % mo rphin .

Tác dụng

Morphin có tác dụng chọn lọc với tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt là vỏ não. Một số trung tâm bị ức chế (trung tâm đau, trung tâm hô hấp, trung tâm ho), trong khi có trung tâm lại bị kích thích gây co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim. Tác dụng của thuốc thay đổi theo loài, gây hưng phấn ở mèo, chuột nhắt, loài nhai lại, cá… nhưng ức chế rõ ở người, chó, thỏ, chuột lang.

Receptor của morphin (và các opioid)

Receptor đặc hiệu của morphin được tìm thấy từ cuối 1973, có 3 loại chính và mỗi loại lại có những phân loại nhỏ. Gần đây, một receptor mới được phát hiện, có tên là N / OFQ receptor. Các receptor này có rất nhiều ở sừng sau tuỷ sống của động vật hoang dã có xương sống, ở nhiều vùng trong thần kinh TW : Đồi thị, chất xám quanh cầu não, não giữa. Các receptor của morphin còn tìm thấy ở trong vùng chi phối hành vi ( hạnh nhân, hồi hải mã, nhân lục, vỏ não ), vùng điều hòa hệ thần kinh thực vật ( hành não ) và chức phận nội tiết ( lồi giữa ). Ở ngoại biên, những receptor có ở tuỷ thượng thận, tuyến ngoại tiết dạ dày, đám rối thần kinh tạng. Về mặt điều trị, mỗi receptor được coi như có chức phận riêng .

Tác dụng trên thần kinh trung ương

Tác dụng giảm đau :
Morphin là thuốc giảm đau mạnh do làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, thuốc còn làm giảm những cung ứng phản xạ với đau. Tác dụng giảm đau của morphin là do thuốc kích thích trên receptor muy và kappa .
Morphin ức chế tổng thể những điểm chốt trên đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ thần kinh TW như tuỷ sống, hành tuỷ, đồi thị và vỏ não. Như vậy, vị trí tính năng của morphin và những opioid đa phần nằm trong hệ thần kinh TW. Khi dùng morphin, những TT ở vỏ não vẫn hoạt động giải trí thông thường, nhưng cảm xúc đau đã mất, chứng tỏ công dụng giả m đau của morphin là tinh lọc. Khác với thuốc ngủ, khi toàn bộ những TT ở vỏ não bị ức chế, bệnh nhân mới hết đau .
Tác dụng giảm đau của morphin được tăng cường khi dùng cùng thuốc an thần kinh. Morphin làm tăng tính năng của thuốc tê .
Gây ngủ :
Morphin làm giảm hoạt động giải trí ý thức và gây ngủ. Với liều cao hoàn toàn có thể gây mê và làm mất tri giác .
Gây sảng khoái :
Cùng với công dụng giảm đau, morphin làm mất mọi lo ngại, bồn chồn, căng thẳng mệt mỏi do đau gây ra nên người bệnh cảm thấy thanh thản, thư giãn giải trí và dễ dẫn t ới sảng khoái .
Morphin làm đổi khác tư thế, làm tăng trí tưởng tượng, người bệnh luôn ở trạng thái sáng sủa và mất cảm xúc đói .
Trên hô hấp :
Morphin tính năng trên receptor µ2 và ảnh hưởng tác động trực tiếp đến TT hô hấp. Morphin ức chế TT hô hấp ở hành tuỷ, làm TT này giảm nhạy cảm với CO 2 nên cả tần số và biên độ hô hấp đều giảm. Khi nhiễm độc, nếu chỉ cho thở O 2 ở nồng độ cao, hoàn toàn có thể gây ngừng thở .
Ở trẻ mới đẻ và trẻ còn bú, TT hô hấp rất nhạy cảm với morphin và những dẫn xuất của morphin. Morphin qua được hàng rào rau thai, hàng rào máu – não. Vì vậy, cấm dùng morphin và những opioid cho người có thai hoặc trẻ nhỏ .
Morphin còn ức chế TT ho nhưng công dụng này không mạnh bằng codein, pholcodin, dextromethorphan …
Tác dụng trên vùng dưới đồi :
Morphin làm mất cân đối chính sách điều nhiệt làm thân nhiệt giảm nhẹ. Tuy nhiên, khi dùng liều cao lê dài, thuốc hoàn toàn có thể gây tăng nhiệt độ khung hình .
Tác dụng nội tiết :
Morphin ảnh hưởng tác động ngay tại vùng dưới đồi, ức chế giải phóng GnRH ( Go nadotrop in – releasing hormone ) và CRF ( corticotropin – releasing factor ) do đó làm giảm LH, FSH, ACTH, TSH và beta endorphin .
Các opioid kích thích receptor muy, làm tăng tiết ADH ( hormon kháng niệu ), trong khi chất chủ vận của receptor kappa lại làm giảm tiết ADH, gây lợi niệu .
Co đồng tử :
Do kích thích những receptor muy và kappa trên TT thần kinh III, morphin và opioid có tính năng gây co đồng tử. Khi ngộ độc morphin, đồng tử co rất mạnh, chỉ còn nhỏ như đầu đanh ghim .
Tác dụng gây buồn nôn và nôn :
Morphin kích thích trực tiếp TT nôn ở sàn não thất IV, gây cảm xúc buồn nôn và nôn. Khi dùng liều cao thuốc hoàn toàn có thể ức chế TT này .

Tác dụng ngoại biên

Trên tim mạch : ở liều điều trị morphin ít công dụng trên tim mạch. Liều cao làm hạ huyết áp doức chế TT vận mạch .
Trên cơ trơn :
Cơ trơn của ruột : trên thành ruột và đám rối thần kinh có nhiều receptor với morphin nội sinh. Morphin làm giảm nhu động ruột, làm giảm tiết mật, dịch tụy, dịch ruột và làm tăng hấp thu nước, điện giải qua thành ruột, do đó gây táo bón. Làm co cơ vòng ( môn vị, hậu môn …. ) co thắt cơ oddi ở chỗ nối ruột tá – ống mật chủ
Trên những cơ trơn khác : morphin làm tăng trương lực, tăng co bóp nên hoàn toàn có thể gây bí đái ( do co thắt cơ vòng bàng quang ), làm Open cơn hen trên người có tiền sử bị hen ( do co khí quản ) .
Trên da : với liều điều trị morphin gây giãn mạch da và ngứa, mặt, cổ, nửa thân trên người bệnh bị đỏ .
Trên chuyển hóa : làm giảm oxy hóa, giảm dự trữ base, gây tích luỹ acid trong máu. Vì vậy, người nghiện mặt bị phù, móng tay và môi thâm tím .

Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng

Hai nhóm tác động ảnh hưởng nhiều đến công dụng của morphin là :
Nhóm phenol ở vị trí 3 : tính năng giảm đau gây nghiện sẽ giảm đi khi alkyl hóa nhóm này, ví dụ codein ( methyl morphin ). trái lại, tính năng của morphin sẽ được tăng cường nếu nhóm phenol ở vị trí 3 bị hóa ester, như acetyl morphin ( acetyl hóa ) .
Nhóm rượu ở vị trí 6 : tính năng giảm đau và độc tính sẽ tăng lên nhưng thời hạn tính năng lại giảm đi khi nhóm này bị khử H để cho nhóm ceton ( hydro morphin ) hay bị hóa ester, hóa ether .
Tác dụng giảm đau và gây nghiện sẽ tăng mạnh khi cả 2 nhóm phenol và rượu đều bị acetyl hóa, ví dụ heroin ( diacetyl morphin ) .

Dược động học

Hấp thu

Morphin dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, đa phần ở tá tràng, hấp thu qua niêm mạc trực tràng tuy nhiên vì phải qua chuyển hóa khởi đầu ở gan nên sinh khả dụng của morphin dùng đường uống thấp hơn đường tiêm ( chỉ khoảng chừng 25 % ). Morphin hấp thu nhanh sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp và hoàn toàn có thể xâm nhập tốt vào tuỷ sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng ( trong ống sống ) .

Phân phối

Trong huyết tương, khoảng chừng 1/3 morphin gắn với protein. Morphin không ở lâu trong những mô. Mặc dù vị trí tính năng đa phần của morphin là ở hệ thần kinh tr ung ương, nhưng chỉ có một lượng nhỏ qua được hàng rào máu – não vì morphin ít tan trong mỡ hơn những opioid khác, như codein, heroin và methadon .

Chuyển hóa

Con đường chính chuyển hóa morphin là phối hợp với acid glucuronic ở vị trí gắn OH ( 3 và 6 ), cho morphin – 3 – glucuronid không có công dụng dược lý và morphin – 6 – glucuronid ( chất chuyển hóa chính của morphin ) có công dụng giảm đau mạnh hơn morphin. Khi dùng lâu, morphin – 6 – glucuronid cũng được tích luỹ .
Thời gian bán thải của morphin khoảng chừng 2 – 3 giờ ; morphin – 6 – glucuronic có thời hạn bán thải dài hơn .

Thải trừ

Morphin thải trừ dưới dạng nguyên chất rất ít. Trên 90 % liều dùng được thải trừ qua thận trong 24 giờ đầu dưới dạng morphin – 3 – glucuronid. Morphin có chu kỳ luân hồi gan – ruột, do đó nhiều ngày sau vẫn còn thấy chất chuyển hóa trong phân và nước tiểu .

Tác dụng không mong muốn

Khi dùng morphin hoàn toàn có thể gặp một số ít tính năng không mong ước :

Thường gặp: buồn nôn và nôn (khoảng 20%), táo bón, ức chế thần kinh, co đồng tử, bí đái…

Ít gặp : ức chế hô hấp, ngứa, toát mồ hôi, lú lẫn, ác mộng, ảo giác, co thắt túi mật, co thắt phế quản …
Morphin tiêm ngoài màng cứng ít gây buồn nôn, nôn, co thắt đường mật hoặc đường niệu hơn khi dùng qua những đường khác .

Áp dụng điều trị

Chỉ định

Giảm đau : dùng trong những cơn đau kinh hoàng cấp tính hoặc đau không cung ứng với những thuốc giảm đau khác ( đau sau chấn thương, đau sau phẫu thuật, đau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư … ). Để giảm đau ở những bệnh không chữa khỏi được ( như ung thư thời kỳ cuối ), hoàn toàn có thể dùng morphin quá 7 ngày .
Phối hợp khi gây mê và tiền mê .

Chống chỉ định

Trẻ em dưới 30 tháng tuổi .
Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên do .
Suy hô hấp .
Suy gan nặng .
Chấn thương não hoặc tăng áp lực đè nén nội sọ .
Hen phế quản ( morphin gây co thắt cơ trơn phế quản ) .
Ngộ độc rượu cấp .
Đang dùng những chất ức chế monoaminoxidase .

Thận trọng

Cần chú ý quan tâm khi dùng morphin ở người cao tuổi, suy gan, suy thận, thiểu năng tuyến giáp, suy thượng thận, người có rối loạn tiết niệu – tiền liệt ( rủi ro tiềm ẩn bí đái ), bệnh nhược cơ .
Thuốc làm giảm sự tỉnh táo, thế cho nên không nên lái xe hoặc quản lý và vận hành máy khi dùng morphin .
Không nên dùng morphin trong thời kỳ mang thai và cho con bú .

Tương tác thuốc

Cấm phối hợp với thuốc ức chế monoaminoxidase vì hoàn toàn có thể gây trụy tim mạch, tăng thân nhiệt, hôn mê và tử trận. Morphin chỉ được dùng sau khi đã ngừng thuốc MAOI tối thiểu 15 ngày .
Các chất vừa chủ vận vừa đối kháng morphin như buprenorphin, nalbuphin, pentazocin làm giảm công dụng giảm đau của morphin ( do ức chế cạnh tr anh trên receptor )
Các thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, kháng histamin H 1 loại cổ xưa, những barbiturat, benzodiazepin, rượu, clonidin làm tăng tính năng ức chế thần kinh TW của morphin .

Độc tính

Độc tính cấp

Triệu chứng ngộ độc :
Các biểu lộ của ngộ độc cấp morphin Open rất nhanh : người bệnh thấy nặng đầu, chóng mặt, miệng khô, mạch nhanh và mạnh, nôn. Sau đó ngủ ngày càng sâu, đồng tử co nhỏ như đầu đanh ghim và không phản ứng với ánh sáng. Thở chậm ( 2 – 4 nhịp / phút ), nhịp thở CheyneStokes, hoàn toàn có thể chết nhanh trong vài phút sau tiêm hoặc 1 – 4 giờ sau uống trong trạng thái ngừng thở, mặt tím xanh, thân nhiệt hạ, đồng tử giãn và trụy mạch .
Nếu hôn mê lê dài hoàn toàn có thể chết vì viêm phổi .
Hôn mê, đồng tử co nhỏ như đầu đanh ghim và suy giảm hô hấp là 3 triệu chứng thường gặp khi ngộ độc những opioid .
Xử trí :
Cấp cứu bệnh nhân ngộ độc cấp morphin phải dựa vào thực trạng bệnh nhân lúc được đưa vào bệnh viện. Đầu tiên phải bảo vệ thông khí cho bệnh nhân bằng thở oxy, hô hấp tự tạo … Truyền dịch để giữ vững huyết áp, nếu bệnh nhân hôn mê phải cho thở máy .
Giải độc bằng naloxon ( thuốc đối kháng với morphin ). Tiêm tĩnh mạch naloxon 1 mL = 0,4 mg cho cả người lớn và trẻ nhỏ, hoàn toàn có thể cho liều khởi đầu 2 mg nếu ngộ độc nặng. Hai – ba phút sau bệnh nhân không tỉnh, dùng thêm 0,4 mg ( hoàn toàn có thể tới 4 liều ), sau đó dùng naloxon qua đường tiêm bắp. Tổng liều naloxon hoàn toàn có thể tới 10 – 20 mg / 24 giờ .
Trong xử trí ngộ độc cấp morphin nên dùng naloxon qua đường truyền tĩnh mạch liên tục để dự trữ suy hô hấp trở lại vì naloxon có thời hạn bán thải ngắn .

Độc tính mạn

Quen thuốc :
Quen thuốc phụ thuộc vào vào liều dùng và sự dùng lặp lại. Người quen thuốc hoàn toàn có thể dùng morphin với liều gấp 10 – 20 lần liều khởi đầu và cao hơn nhiều so với người thông thường .
Từ khi tìm ra morphin nội sinh, người ta đã cắt nghĩa được hiện tượng kỳ lạ quen thuốc : chất chủ vận nội sinh của receptor morphinic là enkephalin bị giáng hóa quá nhanh, nên không gây quen thuốc. Enkephalin ( và cả morphin ) kích thích receptor, ức chế giải phóng một số ít chất trung gian hoá học, ức chế adenylcyclase, làm giảm sản xuất AMP vòng. Khi dùng thuốc lặp đi lặp lại, khung hình phản ứng bằng tăng tổng hợp AMP vòng, thế cho nên liều morphin sau yên cầu phải cao hơn liều trước để receptor phân phối mạnh như cũ, đó là hiện tượng kỳ lạ quen thuốc .
Nghiện thuốc :
Một số tác giả cho rằng khi dùng morphin ngoại sinh lâu sẽ dẫn tới 2 hậu quả :
Receptor giảm phân phối với morphin .
Cơ thể giảm sản xuất morphin nội sinh .
Sự thiếu vắng morphin nội sinh làm người dùng phải chịu ràng buộc vào morphin ngoại lai, đó là nghiện thuốc .
Người nghiện morphin thường có rối loạn về tâm ý, nói điêu, lười biếng, ít chú ý quan tâm vệ sinh thân thể. Hay bị táo bón, co đồng tử, mất ngủ, chán ăn nên sút cân, thiếu máu, run … Khả năng đề kháng kém, vì thế họ dễ bị chết vì những bện h truyền nhiễm .
Người nghiện luôn ” đói morphin “, khi thôi thuốc bất thần, morphin nội sinh không đủ, những receptor morphinic đang trong thực trạng chống lại sự tác động ảnh hưởng liên tục của morphin bị rơi vào trạng thái ” mất cân đối ” ; tỉ lệ GMPv / AMPv bị đả o ngược, dẫn đến 1 số ít rối loạn lâm sàng : vật vã, đau cơ, đau quặn bụng, vã mồ hôi, nôn, ỉa lỏng, chảy nước mũi, run, sởn gai ốc, dị cảm, tăng nhịp tim, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, giãn đồng tử, mất nước, sút cân. Ngoài ra, còn gặp 1 số ít tín hiệu về thần kinh như : thao thức, bồn chồn, chán ăn, ngáp vặt, u sầu. Các biểu lộ này nặng nhất là 36 – 72 giờ sau khi dùng liều thuốc ở đầu cuối và mất dần sau 2 – 5 tuần .
Cai nghiện morphin :
Người nghiện cần được cách ly, tích hợp giữa lao động chân tay với tâm l ý liệu pháp và dùng thuốc. Trong trong thực tiễn, dù đã cai được cũng dễ bị nghiện lại .
Dùng thuốc loại morphin : Phương pháp cổ xưa để cai nghiện morphin là dùng methadon, một opioid có tính năng lê dài. Methadon có tính năng làm nhẹ cơn đói ma túy, phong tỏa tính năng gây khoái cảm của những chất dạng thuốc phiện do đó làm những triệu chứng của hội chứng cai xảy ra êm đềm hơn, nhẹ nhàng hơn và không thôi thúc tìm ma túy cấp bách ở người nghiện .
Việc điều trị bằng methadon được chia làm 2 quy trình tiến độ :
Điều trị tiến công : liều thường dùng từ 10 – 40 mg / ngày ( không quá 120 mg / ngày ), lê dài 3 – 5 ngày, sau đó mở màn giảm liều từng đợt, mỗi đợt giảm 5 mg .
Điều trị duy trì : lê dài từ 9 – 12 tháng, sau đó giảm dần liều rồi ngừng hẳn .
Hiện nay, đang dùng thử levomethadyl aceta t ( L – α – acetylmethadon ) trong cai nghiện heroin vì thuốc có thời hạn tính năng rất dài, 3 ngày mới cần uống 1 lần .

Không dùng thuốc loại morphin:

Điều trị triệu chứng : chống bồn chồn, vật vã bằng benzodiazepin hay thuốc an thần kinh. Chống đau bằng những thuốc giảm đau phi steroid ( aspirin, paracetamol ). Dùng loperamid ( là opioid ít công dụng trên thần kinh TW ) để chống tiêu chảy. Chống nôn, chống mất ngủ …
Điều trị bằng clonidin : tại vùng nhân lục ( locus ceruleus ) có nhiều nơron của noradrena lin, những nơron này thông thường bị những opioid tác động ảnh hưởng trên những receptor muy ức chế. Khi cai thuốc, những nơron noradrenalin được thoát ức chế, gây nên những triệu chứng cường giao cảm, do đó sẽ rất hiệu suất cao nếu dùng clonidin, thuốc cường α2 adrenergic trước synap, có tính năng làm giảm tiết noradrenalin. Clonidin thường được dùng 0,1 mg / lần, mỗi ngày 2 lần ( tối đa 0,4 mg / ngày ), trong 3 – 4 tuần .
Ngoài ra hoàn toàn có thể dùng những thuốc đối kháng với morphin như naloxon, naltrexon .

Source: https://mindovermetal.org
Category: Ứng dụng hay